Clinically Relevant Pharmocology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

Die Wirksamkeit der SSRI bei akuten depressiven Episoden ist bereits in vielen kontrollierten klinischen Studien sowie in Metaanalysen nachgewiesen worden. Sie inhibieren die Wiederaufnahme des Neurotransmitters Serotonin (5-Hy­droxytryptamin, 5-HT) aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptische Nervenzelle; dadurch steigt die 5-HT-Konzentration zwischen den Neuronen, und die serotonerge Signalübertragung im ZNS verbessert sich.

Da die pharmakologischen Effekte der SSRI direkt mit der Pathophysiologie depressiver Erkrankungen in Zusammenhang stehen, trägt das Verständnis ihrer genauen Wirkmechanismen letztlich auch entscheidend zur Aufklärung der molekularen und neurochemischen Veränderungen im Gehirn depressiver Patienten bei.

Pharmakodynamik der SSRI
In den letzten Jahren gelang mittels nuklearmedizinischer Untersuchungsmethoden wie der Positronenemissionstomografie (PET) eine Quantifizierung von Rezeptoren, Transportern und Enzymen im Gehirn. So wurde nachgewiesen, dass bei Personen mit affektiven Störungen die Expression des Serotonintransporters (SERT), der die Wiederaufnahme von Serotonin in die Nervenzellen vermittelt, im Thalamus und Hypothalamus stark reduziert ist [2]. Ergebnisse aus Metaanalysen wiesen ebenfalls auf eine geringere Dichte von SERT im Mittelhirn und in der Amygdala von stark depressiven Patienten hin. Eine aktuelle Hypothese besagt, dass die 5-HT-Konzentration im synaptischen Spalt und die Expressionsrate von SERT positiv miteinander korrelieren [3]. Studien konnten wiederholt nachweisen, dass bei Patienten mit Zwangsstörungen ein enger Zusammenhang zwischen der SERT-Dichte, der Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen auf SSRI besteht.

SSRI reduzieren die Verfügbarkeit von SERT, indem sie die 5-HT-Konzentration im synaptischen Spalt erhöhen. Doch obwohl beide Effekte sofort auftreten, bessert sich die depressive Symptomatik erst nach einigen Wochen. Das liegt u. a. daran, dass eine Feedback-Reaktion an der komplexen Wirkung der SSRI beteiligt ist: Die präsynaptischen Rezeptor-Subtypen 5-HT1A und 5-HT1D drosseln nach dem Anstieg des 5-HT-Spiegels im synaptischen Spalt die neuronale Produktion von Serotonin. Erst die lang andauernde Aktivierung von 5-HT1A und 5-HT1D führt zur Abnahme ihrer Empfindlichkeit und Dichte, sodass die Serotoninsynthese wieder zunimmt.

Die sechs zugelassenen SSRI sind zwar strukturchemisch heterogen, unterscheiden sich jedoch in ihren pharmakodynamischen Eigenschaften kaum voneinander. Aufgrund ihrer 5-HT-Rezeptor-Selektivität beeinflussen SSRI – im Gegensatz zu den tri- und tetrazyklischen Antidepressiva – die Wiederaufnahme von Noradrenalin kaum und zeigen weniger Affinität zu postsynaptischen adrenergen, cholinergen, dopaminergen und histaminergen Rezeptoren.

Letzteres bedingt, dass SSRI keine psychomotorisch dämpfenden oder sedierenden Effekte zeigen. Bei Escitalopram (S-Enantiomer des racemischen Citaloprams) ist die Selektivität am stärksten ausgeprägt. Obwohl die Nationale Versorgungsleitlinie Unipolare Depression keine klinisch relevanten Wirksamkeitsunterschiede zwischen den klassischen TZA und den SSRI sieht, besitzen SSRI doch ein vorteilhafteres Nebenwirkungsprofil [4].

Pharmakokinetik der SSRI
Größere Unterschiede zeigen die SSRI in ihrer Pharmako­kinetik:

Paroxetin, Citalopram, Fluvoxamin und Sertralin werden langsam, aber vollständig resorbiert und besitzen eine lange terminale Halbwertszeit (ca. 20 h), was zwar eine einmalige tägliche Einnahme erlaubt, aber auch die Gefahr der Kumulation birgt [5].
Fluoxetin wird hepatisch durch Demethylierung zu Norfluoxetin metabolisiert, welches ebenfalls als SSRI wirkt. Fluoxetin und Norfluoxetin zeichnen sich durch besonders lange Plasmahalbwertszeiten von 2 bis 4 Tagen bzw. bis 7 Tagen aus.
Interaktionen und Absetzsyndrom

SSRI sind CYP-Inhibitoren: Paroxetin und Fluoxetin hemmt CYP2D6, Fluvoxamin dagegen inhibiert CYP1A2 sowie CYP2C19. Daher ist bei der Kombination mit Medikamenten, welche selbst Substrate dieser CYP-Enzyme sind, mit Wechselwirkungen zu rechnen. Citalopram und Sertralin weisen dagegen ein geringes Interaktionspotenzial auf.

Ein plötzliches Absetzen einer mindestens fünfwöchigen SSRI-Therapie kann in der ersten Woche sowohl körperliche als auch psychische Entzugssymptome hervorrufen. Das Serotonin-Absetzsyndrom umfasst orthostatische und motorische Störungen sowie Unwohlsein und Stimmungsschwankungen. Die Gefahr von Entzugserscheinungen kann durch ein „Ausschleichen“ der Medikation verringert werden.

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